2019-09-09 来源：第一财经
被称為(wèi)“可(kě)以预防癌症”的宫颈癌疫苗（HPV疫苗），其一出生便被全球追捧。其中(zhōng)，九价HPV疫苗一度供不应求。最新(xīn)信息显示，中(zhōng)國(guó)學(xué)者和企业在研发新(xīn)版疫苗上正在加紧发力。
日前，中(zhōng)國(guó)在HPV疫苗领域上出现两则重磅信息。9月6日，中(zhōng)國(guó)生物(wù)所属研究院和成都公(gōng)司联合研制的國(guó)家一类新(xīn)药“11价重组人乳头瘤病毒（HPV）疫苗”Ⅰ期临床试验启动。同日，养生堂集团旗下的厦门万泰（Innovax）与全球疫苗巨头葛兰素史克（GSK）签署了一项合作(zuò)协议，宣布双方将基于厦门万泰的创新(xīn)抗原技(jì )你术与GSK的佐剂系统联合研发新(xīn)一代的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，也就是大家所熟知的宫颈癌疫苗。
全球7成缺口
在世界范围内，宫颈癌是女性中(zhōng)第三大常见癌症。据估计，全球每年新(xīn)发病例接近60万人，每年有(yǒu)311，365名(míng)妇女死于这种疾病，平均每2分(fēn)钟就有(yǒu)一次生命死亡。在中(zhōng)國(guó)，宫颈癌每年新(xīn)发病例约為(wèi)15万，死亡人数约5.3万，约占全部女性恶性肿瘤死亡人数的18.4%。
“这个疾病不仅可(kě)以预防，而且可(kě)以治愈。前提是‘早诊早治’，即早诊断早治疗，能(néng)够挽救90%以上的宫颈癌患者。世界卫生组织HPV疫苗专家顾问委员会成员、原卫生部疾病预防控制局癌症早诊早治专家委员会副主任委员与子宫颈癌专家组组長(cháng)乔友林对第一财经表示。
此外，针对目前很(hěn)多(duō)女性“非九价不打”的现象，乔友林教授还表示，其实相比全球平均防疫率来看，二价对中(zhōng)國(guó)女性的防疫率更高。研究数据显示二价疫苗对中(zhōng)國(guó)女性的防疫率达到了84.5%，高于全球平均的70%。
曾在上海时疾病预防控制中(zhōng)心任职15年的陶黎纳医(yī)师在接受采访时也表示：“大家没必要都盯着九价HPV疫苗，其实二价、四价HPV疫苗的预防效果都很(hěn)好。”由于目前九价疫苗紧缺，许多(duō)女性不得不排队摇号，但研究表明，HPV疫苗的免疫原性会随着年龄增長(cháng)而降低。因此，為(wèi)了排队等九价疫苗而拖延接种时间，其实是一种得不偿失的行為(wèi)。
需要HPV疫苗的不仅仅是中(zhōng)國(guó)，但是目前全球上市的HPV疫苗只有(yǒu)两家药企：葛兰素的二价疫苗以及默沙东的四价与九价疫苗。二价、四价、九价HPV疫苗分(fēn)别对70%、70%、92%的宫颈癌有(yǒu)显著预防效果。
考虑到HPV疫苗较高的卫生经济學(xué)价值，未来将会有(yǒu)更多(duō)的國(guó)家或地區(qū)将其纳入國(guó)家免疫规划。但是2018年全球HPV计划免疫供应能(néng)力仅3000万剂，大约是总需求量的三分(fēn)之一。据估算，仅中(zhōng)國(guó)國(guó)内，目前需要接种HPV疫苗的人群就有(yǒu)约3.56亿，可(kě)从中(zhōng)检院的批签发数据看，四价HPV在2018年批签发了380多(duō)万支，九价HPV疫苗批签发了121.6万支，与市场的需求遠(yuǎn)不能(néng)相符。
此外，价格也是中(zhōng)國(guó)公(gōng)众一大忧虑。根据北京市疾控公(gōng)布的价格，二价疫苗580元（人民(mín)币）/针，四价798元/针，九价1298元/针。為(wèi)了让中(zhōng)國(guó)人用(yòng)上价格便宜的HPV疫苗，同时解决供应问题，中(zhōng)國(guó)多(duō)家企业投入了HPV疫苗阵营。
作(zuò)為(wèi)全球疫苗最大的买家全球疫苗联盟（GAVI），每年的疫苗采購(gòu)量达全球疫苗产(chǎn)量的60%。日前，该联盟首席执行官塞斯·伯克莱（SethBerkley）在接受第一财经记者专访时表示，“GAVI计划未来五年纳入宫颈癌疫苗（HPV疫苗），希望更多(duō)的中(zhōng)國(guó)厂家可(kě)以通过WHO预认证。中(zhōng)國(guó)企业如果能(néng)大量生产(chǎn)，将為(wèi)中(zhōng)國(guó)和发展中(zhōng)國(guó)家提供更廉价的HPV疫苗。”塞斯·伯克莱表示。
中(zhōng)國(guó)敲开第三代宫颈癌疫苗研制大门
一种疫苗，所拥有(yǒu)的价次代表了其所能(néng)产(chǎn)生免疫力多(duō)寡。而来自我國(guó)的科(kē)學(xué)家，率先敲开了二十价宫颈癌疫苗研制的大门。
2018年12月18日，厦门大學(xué)國(guó)家传染病诊断试剂与疫苗工(gōng)程技(jì )术研究中(zhōng)心主任夏宁邵在國(guó)际权威期刊《自然·通讯》发表了一篇论文(wén)《Rational design of a triple-type human papillomavirus vaccine by compromising viral-type specificity》，基于人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的型别特异性结构基础以及HPV型别分(fēn)子进化和结构保守性的关系，该研究设计了能(néng)够针对三种型别HPV同时产(chǎn)生交叉保护效果的嵌合病毒样颗粒（virus-like particle，VLP），為(wèi)研发涵盖所有(yǒu)高危型别HPV的更广谱的新(xīn)一代HPV疫苗奠定了关键技(jì )术基础，為(wèi)多(duō)型别病毒疫苗的研制提供了新(xīn)的思路。
这篇论文(wén)对研发二十价宫颈癌疫苗具(jù)有(yǒu)极為(wèi)重大的意义。
据了解，已上市的九价宫颈癌疫苗，保护范围最广，可(kě)预防七种高危型和两种低危型HPV的感染，即大约90%的宫颈癌的发生，但对于剩下10%的宫颈癌发病率同样需要预防。
当前的HPV疫苗的生产(chǎn)技(jì )术，制约了更多(duō)价次的出现。据了解，一种HPV类病毒颗粒只能(néng)预防一种HPV型别。如果按照传统方法，為(wèi)提高预防效果，覆盖更多(duō)的病毒种类，就需要持续增加颗粒的种类数量。但如果用(yòng)这种“一对一”的方法去制造可(kě)以预防十几种病毒的疫苗，将会造成疫苗接种剂量大，增加潜在的副反应，比如摄入过多(duō)的蛋白和佐剂，会造成接种者注射部位疼痛，红肿，以及发热，还会提高疫苗制造的复杂性和生产(chǎn)成本。
夏宁邵教授团队经过六年的研究，取得关键技(jì )术突破，研发出一种高效的疫苗，能(néng)用(yòng)较少的类病毒颗粒种类保护更多(duō)的HPV病毒型别。
他(tā)们根据遗传关系，将20种与癌症相关的HPV型别（包括18种高危型和两种低危型）划分(fēn)為(wèi)七组，并发现亲缘关系较近的HPV型别在结构上拥有(yǒu)共同的骨架和不同的外在细节形貌特征。
研究团队利用(yòng)新(xīn)兴的结构疫苗學(xué)方法设计了一种复杂的“嵌合类病毒颗粒”。它上面集成了三种型别HPV病毒颗粒（HPV33，HPV58和HPV52）的“环”特征，使之前一个类病毒颗粒只能(néng)模拟一种HPV型别的形貌，变成了一个类病毒颗粒能(néng)够模拟三种HPV型别的形貌，即一个新(xīn)“球體(tǐ)”具(jù)有(yǒu)此前三个“球體(tǐ)”的特征。
这也意味着，一种HPV类病毒颗粒具(jù)有(yǒu)同时保护三种HPV病毒型别的功能(néng)。在小(xiǎo)鼠和猴子的测试中(zhōng)，研究人员发现“嵌合类病毒颗粒”所提供的免疫效果，与过去“一对一”方法叠加三种类病毒样颗粒所产(chǎn)生的效果相当。
“我们的研究為(wèi)开发新(xīn)一代HPV疫苗开辟了道路。它表明，只需要七种嵌合类病毒颗粒就有(yǒu)可(kě)能(néng)实现预防二十种HPV型别导致的宫颈癌。”夏宁邵表示。
夏宁邵团队的这项技(jì )术在厦门万泰开始了转化之路。日前，葛兰素史克与养生堂厦门万泰共同签署了一项合作(zuò)协议，双方将基于源于厦门大學(xué)的创新(xīn)抗原技(jì )术与葛兰素史克（GSK）的佐剂系统联合研发新(xīn)一代的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。
事实上，自2000年以来，养生堂就与厦门大學(xué)以及夏宁邵团队构成了紧密配合的产(chǎn)學(xué)研體(tǐ)系。这项技(jì )术成功地利用(yòng)DNA重组技(jì )术在大肠杆菌中(zhōng)表达蛋白，并使之用(yòng)于疫苗生产(chǎn)。目前全世界只有(yǒu)万泰生物(wù)和厦门大學(xué)掌握了这一技(jì )术。基于这一平台技(jì )术，厦门万泰曾开发了世界上唯一获得许可(kě)的戊型肝炎疫苗益可(kě)宁?（Hecolin）。
根据协议，厦门万泰将在厦门海沧建设符合中(zhōng)國(guó)、美國(guó)、欧盟和WHO标准的疫苗生产(chǎn)線(xiàn)，并将生产(chǎn)出的多(duō)个型别HPV疫苗抗原提供给GSK，由GSK将这些抗原和GSK的专利AS04佐剂结合，以研发新(xīn)的HPV疫苗并在包括欧美在内的全球范围内实现商(shāng)业化。
对于这个合作(zuò)，葛兰素公(gōng)司表示，来自苏格兰的权威数据显示，无论是哪种HPV类型，GSK的AS04佐剂系统都能(néng)提供临床保护。这鼓励GSK的科(kē)學(xué)家寻找可(kě)与之合作(zuò)开发下一代佐剂HPV疫苗的合作(zuò)伙伴。 选择万泰是基于他(tā)们对HPV的承诺以及他(tā)们在该领域的持续研发。新(xīn)性的抗原技(jì )术抗原与AS04佐剂系统结合起来制造新(xīn)的HPV疫苗有(yǒu)很(hěn)强的合理(lǐ)性。
厦门大學(xué)公(gōng)共卫生學(xué)院教授张军对第一财经表示，将顶尖的HPV疫苗抗原生产(chǎn)技(jì )术与顶尖的疫苗佐剂技(jì )术结合起来，有(yǒu)可(kě)能(néng)进一步提高疫苗的免疫原性和保护性抗體(tǐ)的广谱性，从而一方面使减少接种针次成為(wèi)可(kě)能(néng)。另一方面，有(yǒu)可(kě)能(néng)预防更多(duō)类型的宫颈癌相关HPV的感染以及宫颈癌。此外，更使中(zhōng)國(guó)疫苗科(kē)技(jì )第一次有(yǒu)机会走到世界舞台的中(zhōng)央，在全球疫苗竞争的主战场上占据一席之地。
